胃主受納，腐熟水谷。他的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，不僅是人體的消化器官，還是重要的內(nèi)分泌器官。在多重身份的加持下，胃經(jīng)常面臨重重危機(jī)。據(jù)2022年世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球新發(fā)胃癌超過100萬例。其中，中國超過50萬例，是全球胃癌的第一發(fā)病率國家。

因此，精確了解胃癌患者的發(fā)病特征及癌癥進(jìn)展機(jī)制，對于開展胃癌精準(zhǔn)治療意義重大。單細(xì)胞測序技術(shù)能夠從“細(xì)胞和基因”多個(gè)維度出發(fā)，全面精準(zhǔn)的解析胃癌的各個(gè)特征。

胃癌發(fā)病特征

胃癌是源于上皮組織的惡性腫瘤細(xì)胞，其發(fā)病過程往往包括慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎、腸皮化生、癌變四個(gè)過程。

胃癌具有發(fā)病隱匿，早期診斷難的特點(diǎn)。早期胃癌的發(fā)病癥狀不明顯，很多人沒有癥狀或者只有腹部不適等癥狀，因此并不放在心上。只有極少數(shù)人會去醫(yī)院進(jìn)行胃鏡檢查，所以大部分患者確診時(shí)已經(jīng)是晚期階段，預(yù)后效果較差。 此外，胃癌也具有異質(zhì)性高的特點(diǎn)。胃癌具有地域性差異，不同區(qū)域的患者之間表現(xiàn)出較強(qiáng)的瘤間異質(zhì)性。所謂的瘤間異質(zhì)性，是指不同患者間的腫瘤是不一樣的。此外，胃癌的異質(zhì)性不僅體現(xiàn)在個(gè)體之間，而且存在于同一患者的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中間，也就是我們所說的瘤內(nèi)異質(zhì)性。

正是基于胃癌的這種異質(zhì)性，導(dǎo)致胃癌患者面臨治療難的問題，再加上胃癌治療的靶點(diǎn)有限，目前實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療仍然存在很大的挑戰(zhàn)。

單細(xì)胞測序技術(shù)在胃癌中可以做什么？

單細(xì)胞測序技術(shù)能夠在單細(xì)胞分辨率下研究細(xì)胞的異質(zhì)性，其無可比擬的優(yōu)勢為胃癌的研究帶來了新的見解。

那么，在胃癌的發(fā)病、診斷、治療等過程中，通過單細(xì)胞測序技術(shù)可以獲得胃癌的哪些重要信息呢？

1.   探索胃癌的進(jìn)展機(jī)制以輔助疾病診斷

胃癌的發(fā)展過程迅速，早期胃癌迅速發(fā)展到晚期胃癌的過程中，細(xì)胞之間具有怎么樣的聯(lián)系與變化是解析胃癌發(fā)病機(jī)制的重要組成部分，了解胃癌不同進(jìn)展階段的特征能夠輔助進(jìn)行胃癌疾病的診斷。

比如Li團(tuán)隊(duì)^[1]對胃癌患者的胃竇粘膜活檢組織進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序，探索了胃癌癌前病變和早期胃癌中不同細(xì)胞類型的表達(dá)模式，發(fā)現(xiàn)了 OR51E1基因是早期癌變的獨(dú)特特征，這為胃癌的早期診斷提供極大的臨床參考價(jià)值。

scRNA-seq探索胃癌進(jìn)展機(jī)制

2.   解析胃癌異質(zhì)性以及腫瘤細(xì)胞的來源以追溯病因

深入了解胃癌患者的腫瘤細(xì)胞來源能夠更好的了解患者的腫瘤異質(zhì)性，從多個(gè)維度去剖析胃癌發(fā)病的起源，有助于改善胃癌的治療策略，更好的開展精準(zhǔn)治療。

胃癌的譜系組成與患者的生存顯著相關(guān)，了解胃癌的細(xì)胞譜系來源能夠幫助推測影響患者生存的相關(guān)因素。

比如王凌華團(tuán)隊(duì)^[2]對10個(gè)長生存期和10個(gè)短生存期晚期胃癌患者分別進(jìn)行單細(xì)胞測序，追蹤上皮細(xì)胞譜系來源，發(fā)現(xiàn)晚期胃癌上皮細(xì)胞包括“胃主導(dǎo)型”和“腸胃混合型”兩種細(xì)胞類型，經(jīng)過差異表達(dá)分析后更是發(fā)現(xiàn)了與患者預(yù)后差相關(guān)的12-gene signature，這些發(fā)現(xiàn)幫助我們更全面的了解了胃癌，這對實(shí)現(xiàn)胃癌的精準(zhǔn)治療無疑具有重要的價(jià)值意義。

scRNA-seq發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞譜系組成

3.   檢測腫瘤微環(huán)境動態(tài)變化以評估腫瘤進(jìn)展及藥物治療效果

腫瘤微環(huán)境的成分復(fù)雜多變。在腫瘤中，除了癌細(xì)胞外，還包括基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞等其他的細(xì)胞類型。當(dāng)我們體內(nèi)的細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，免疫細(xì)胞會發(fā)揮“守衛(wèi)”的職責(zé)，去監(jiān)測并且消滅這些癌變的細(xì)胞，那么此時(shí)腫瘤中對抗癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞比例較高。隨著腫瘤的不斷進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞逐漸增多，免疫細(xì)胞將逐漸呈現(xiàn)弱勢。

通過單細(xì)胞測序技術(shù)去檢測腫瘤微環(huán)境的動態(tài)變化，能夠幫我們評估腫瘤的進(jìn)展以及藥物的治療效果。比如Lee團(tuán)隊(duì)^[3]對化療前后的晚期胃癌患者腫瘤開展單細(xì)胞研究，發(fā)現(xiàn)對藥物有響應(yīng)患者的NK、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞減少、效應(yīng)T細(xì)胞浸潤增加等。

scRNA-seq解析腫瘤異質(zhì)性及腫瘤微環(huán)境重塑

4.   探索靶向治療新靶點(diǎn)以研發(fā)新藥

靶向治療是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，提高患者治療效果的重要思路。所謂的靶向治療，多數(shù)是指藥物的靶向治療，這些藥物可以針對腫瘤細(xì)胞的惡性表型，作用于腫瘤的特異性細(xì)胞受體、信號傳導(dǎo)通路等，從而抑制腫瘤的生長增殖或者促進(jìn)腫瘤凋亡的過程。

胃癌結(jié)構(gòu)復(fù)雜，能夠作為藥物治療的靶點(diǎn)非常少，如何尋找更多地治療靶點(diǎn)，是未來胃癌開展精準(zhǔn)治療的一大方向。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)不僅能夠挖掘針對某種細(xì)胞群的生物標(biāo)志物，還能夠預(yù)測藥物靶標(biāo)的可行性以及治療效果等。

總結(jié)

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)作為一種“明星”技術(shù)，能夠幫助我們更全面的解析胃癌異質(zhì)性以及胃癌腫瘤微環(huán)境的重塑，追溯胃癌腫瘤細(xì)胞譜系的來源，還能夠從新的視角探索胃癌發(fā)病機(jī)制、發(fā)掘新的藥物靶點(diǎn)等。這不僅能夠輔助醫(yī)生進(jìn)行胃癌的個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療，同時(shí)也可以給藥企等機(jī)構(gòu)提供潛在藥物研發(fā)靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] Zhang P, Yang M, et al., Dissecting the Single-Cell Transcriptome Network Underlying Gastric Premalignant Lesions and Early Gastric Cancer. Cell Rep. 2019 May 7;27(6):1934-1947.e5. doi: 10.1016/j.celrep.2019.04.052.
[2] Wang R, Dang M, et al., Single-cell dissection of intratumoral heterogeneity and lineage diversity in metastatic gastric adenocarcinoma. Nat Med. 2021 Jan;27(1):141-151. doi: 10.1038/s41591-020-1125-8.
[3] Kim R, An M, et al., Early Tumor-Immune Microenvironmental Remodeling and Response to First-Line Fluoropyrimidine and Platinum Chemotherapy in Advanced Gastric Cancer. Cancer Discov. 2022 Apr 1;12(4):984-1001. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0888.